Механизмът на действие (фармакодинамиката) лекарства справки за нови лекарства

Механизмът на действие на лекарства е свързано с тяхното въздействие върху физиологичните, патофизиологични и биохимични процеси, протичащи в човешкото тяло.

Фармакодинамика голямата част от лекарства е резултат на техния ефект върху функцията на биологично активни вещества (BAS), включени или в предаването на нервен импулс, или са хормони, витамини, аминокиселини, метаболити, и така нататък.

Много лекарствени средства могат да променят активността на рецептор (цитоплазмен мембранни компоненти, вътреклетъчни структури, включително ензими, структурни протеини, и т.н.), съществуващи в организма да взаимодействат с БАС. За всеки ендогенни BAS съществуват специфични рецептори. Лечение може също да бъде подобна на различна степен (по структура, пространственото подреждане на части от молекулата) на тези ендогенни вещества. Техните структурни аналози или вещества имат много сходна структура може да взаимодейства с подходящ рецептор да причини да се симулира ефект на възбуждане и ендогенни вещества. Медикаменти по-малко подобни по структура на БАС също може да взаимодейства с рецептора, да започне леко, но блокират реакцията на ендогенни агонисти БАС и неговия (частичен антагонист, антагонист на вътрешната миметик активност). Накрая, лекарството може да взаимодейства с рецептор и напълно взаимодейства и съответните БАС и агонисти блокират от него.

Лекарства не могат да влязат в контакт със самия рецептор, разположен, например, върху повърхността на клетъчната мембрана, и с другите компоненти, свързани с рецептора. По този начин може да има промени в пространственото подреждане на компонентите на мембраната, така че рецепторът става повече или по-малко достъпни за БАС. В резултат на това може да се случи на сенсибилизация (чувствителност), или десенсибилизация (десенсибилизация) рецептор в сравнение с БАС. Тъй като в този случай лекарството не се влияе върху рецепторите и върху други части на мембраната, този ефект се нарича алостеричен (от гръцката alios -. Другият).

Рецептори за BAU могат да бъдат не само върху повърхността на клетъчната мембрана, но също така вътре в клетката, по-специално в цитоплазмата.

Взаимодействие лекарства - аналози на биологично активни вещества - с рецептори на повърхността на клетъчната мембрана или вътреклетъчно, резултати (например чрез контакт с BAS) до появата на сигнала за активност началната клетка. Както вече бе споменато, за всеки BAV има своите рецептори, често са различни (2-5 и повече). Но сигнал клетъчен отговор, произтичащи обикновено се развива чрез вътреклетъчни медиатори (месец-sendzherov) и може да бъде същият, независимо от качеството на БАН или подобни вещества към него.

Рецепторът е локализиран на повърхността на клетъчната мембрана, тя може да бъде компонент (домейн) на системата, която включва в допълнение към катализатора рецептор (ензим, ензимен) субединица (домейн), разположен вътре в клетката. И двата компонента (домейни) са свързани един с друг с къса верига на хидрофобни аминокиселинни остатъци в рамките на клетъчната мембрана.

Тези рецептори са, например, рецептори за полипептидни хормони, които регулират растеж, диференциация, развитие и понякога бързи метаболитни реакции. Тези рецептори са протеинови кинази, които катализират фосфорилирането на целеви протеини. Мишените могат да бъдат ензими (включително други кинази), регулаторни или структурни протеини. Фосфорилирането променя активността на тези протеини. Те често се фосфорилират тирозинови остатъци чрез тирозинкинази. като рецептори за инсулин, епидермален растежен фактор, някои лимфокини. Може да бъде фосфорилиран серин или треонин остатъци в протеини, такива като рецептор взаимодействие с трансформиращ растежен фактор-Р.

Рецептори могат да бъдат свързани не с протеин кинази, гуанилатциклаза и интрацелуларното образуване вторият месинджър - гуанозин монофосфат (GMP), например, рецептор, който взаимодейства с атриален натриуретичен пептид.

Рецептори за различни невротрансмитери могат да имат mediatorozavisimyh (ligandozavisimyh) йонни канали в плазмените мембрани на клетките, което се случва като движението на йони в и извън клетката. Например, рецептори на ацетилхолин (Н) на гама-аминомаслена киселина: GABA-рецептори за глутамат, аспартат, глицин, серотонин. Тези канали са част от сложна структура, състояща се от множество компоненти може да отговори на различни агонисти и антагонисти на горните биоактивни вещества.

Рецепторите могат да бъдат свързани с G-протеини. Тези рецептори за биологични амини, ейкозаноиди (простагландини, левкотриени и т.н.), Много пептидни хормони. Взаимодействие на споменатата BAS със съответните рецептори улеснява свързващи гуанозин трифосфат (GTP) със специфични G-протеини, които на свой ред регулира активността на специфични ефектори. Тези ефектори (изпълнители) могат да бъдат ензими: аденилил циклаза (AC), фосфолипаза (FLazy), А2, С, D; Канали за калций, калий и натрий; някои транспортни протеини. Във всяка клетка може да има много Р-протеини, всеки от които регулира активността на различни ефектори, промяна на функцията на клетката. G-протеини, свързани с вътрешната повърхност на клетъчната мембрана, те са съставени от три субединици - а, р, у, различаващи се една от друга качество CC-субединица (виж по-долу.). В неактивно състояние на G-протеин свързани с гуанозин дифосфат (БВП). След взаимодействието на БАС (или агонист) с рецептора е свързването на Р-субединица GTP, GDF разцепване, дисоциацията на G-протеин комплекс за освобождаване р, у-субединици. Комплексът е субединица на GTP взаимодейства с ефекторна. Това е сигнал.

Прекратяване сигнал, свързана с GTPase активност, разцепва фосфат от GTP, превръщайки го в GDF. В този случай, обратно-субединица образува комплекс с Р, у-субединиците и БВП. Полученият комплекс отново е готов за предаване на сигнала.

Както вече бе споменато, качеството на а-субединица зависима активност на G-протеин и неговото въздействие върху изпълнително устройство.

Ru сложни субединици могат да регулират ензими, наречени самостоятелно или заедно с подединица.

Рецептори, са локализирани в цитоплазмата да взаимодействат с липид-разтворими хормони (стероиди, хормони на щитовидната жлеза), витамини (D, ретиноиди). Полученият комплекс на рецептора с лиганда да влезе в ядрото, където се появява транскрипция, и съответните гени.

Вътреклетъчните вторичните пратеници (медиатори): аденилил циклаза, фосфолипаза С, Са ++ и други.

Аденилатна - група от най-малко 10 изоензими (специфични за различни тъкани), който се превръща АТР в цикличен AMP (сАМР), който регулира множество вътреклетъчни метаболитни процеси.

В зависимост от качеството на рецептора, веществото действа върху него и а-субединица на G-протеин активиране може да възникне или инхибиране на активното място.

Има много различни лекарства и биологично активни вещества, способни да активират или Gs G, протеини (съдържащи съответно - или agsubedinitsy) и в резултат на стимулиране или инхибиране AC активност. Когато същото това вещество, засягащи различни рецептори може да предизвика противоположни ефекти.

Активирането на AC увеличава образуването на цАМФ и призовава във връзка с това, редица ефекти. Сред тях, както следва са важни.

Освобождаване входящо Са ++ в клетката (чрез посредник зависим канали), където инициира многобройни процеси.

Повишена активност на протеин киназа fosforiliruyushih различни протеини, в които акцептора фосфат са серин, треонин и по-малко тирозин - компоненти или ензими (което ги води, в активно състояние), или структурни протеини (което води до промяна в конформацията на мембранни протеини, хроматин регулаторни субединици кинази, които изпълняват ролята на активатор или репресор на съответния ген в клетъчното ядро).

Активиране процес трансметилиране където донор на метилови групи е S-аденозилметионин (след завъртане на отката на метиловата група в S-аденозилхомоцистеин) и акцептори - ДНК, РНК, протеини, хроматин мембрани Калмодулин (вътреклетъчния свързващ протеин модулиране на Са ++ и неговите ефекти ), мембранните фосфолипиди, хормони, и така нататък. метилирането на тези вещества се променят тяхната активност, включително ензими, свойствата на йонни канали, транспортни протеини и така нататък. метилирането на фосфолипидите промени мембрана течливост, еластичност V (стойност за еритроцити).

С други думи, промяна на активността на активното място и БАС и лекарства могат да повлияят много функции на клетки, органи, тъкани: подобри или инхибира освобождаването на невротрансмитери, хормони, свиване кардиомиопатия-otsitov или гладък мускул, активността на чернодробните ензими в други тъкани, тромбоцитна агрегация, и повече.

Спира активността на цАМФ повлиян fosfodiestaraz, трансформиране на сАМР в не-цикличен АМФ. Има няколко от тези ензими са специфични за различни тъкани.

Активиране Gq протеин (AV-съдържащ 6ubedinitsu), много биологично активни вещества и лекарства стимулират фосфатидилинозитол система. Те са: 1) система активатор:

Ацетилхолин (н, М3 и М5-холинергични рецептори);

глюкагон (glyukagonovyegretseptory); Субстанция Р;

активиращ фактор плоча; тромбин;

lyuliberin; tireoliberin; инсулин; глюкоза; 2) инхибитори система:

норепинефрин (а2-адренергични рецептори); допамин (Dgretseptory).

Фосфатидилинозитол (PI) е естер на инозитол (хексахидро алкохол) до диацилглицерол (диацилглицерол), където два водородни от хидроксилните групи на мастна киселина е смесен, един от тях - арахидонова киселина. МФ може да има още една или две фосфатни групи, такива метаболити наречени fosfatidilmonofosfat (FIF) и fosfatidildifosfat (FIF2). След реакция на невротрансмитери, аминокиселини, хормони и други вещества към неговите рецептори последния контакт с Gq протеин, след което активирането на фосфолипаза С, която разцепва при FIF2 инозитол трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IPE взаимодействат с вътреклетъчни рецептори, отваряне на канал, през който Са ++ от склада (kaltsisom ендоплазмения ретикулум) влиза в цитоплазмата на клетката (1 молекула IP3 освобождава Са йони 20). IP3 след взаимодействие с неговия рецептор и освобождаване на Са ++ незабавно спира активност, както е изложен или дефосфорилиране (до инозитол използва за ресинтез FI) или фосфорилиране (до IF6-фитин, който е източник на фосфатни групи). DAG взаимодейства с вътреклетъчен рецептор - протеин киназа С (PC С), образува комплекс с това, което може веднага да започне клетъчна активност, в зависимост от неговата функция (като освобождаването на медиатори на невронните аксони, секрецията на жлезите и екзокринни жлези, и т.н.), както и активиране на процесите на растеж и клетъчното делене, експресията на гени и други. DAG след това се разцепва от компютър с, или се подлага на фосфорилиране и трансформация в fosfatidievuyu киселина (използваема за ресинтез FI) или под влиянието на фосфолипаза А2 разцепва с освобождаването на арахидонова киселина, която метаболити (простагландини, левкотриени) могат да бъдат медиатори на следващия етап на биохимичните процеси в клетката. Освободена от DAG proteinkanaza С връща в цитозола на клетките, където тя взаимодейства със следните молекули DAG, генерирани под въздействието на FIF2 следващия сигнал.

Биохимични процеси, инициирани от сАМР, IP3 и DAG, водят до натрупване в клетката Са ++, кислородни свободни радикали, особено хидроксилни йони ОН, хидропероксиди, мастни киселини, простагландинови ендопероксидите (NR, G и Н) и така нататък., Които активират намира в цитозола на клетката гуанилатциклаза (GC), трансформиращ GTP на цГМФ, която инициира различни процеси в клетките. За да назовем само няколко. Най-важното ограничаване на активност на сАМР, например чрез инактивиране FDEoy-1 и отстраняване на Са ++ от клетката. Смята се, че повишаване на образуването на цГМФ - реакция на образуване на сАМР на принципа на отрицателната обратна връзка. Така че, цГМФ намалява силата на сърдечните контракции, повишения сАМР и разширява коронарните съдове, защитава сърцето от прекомерна консумация на енергийни ресурси. цГМФ се оценява като неспецифично стрес сигнал приближение до необратими промени в редокс процеси и йон хомеостаза клетки.

Калциеви йони - вътреклетъчни медиатори трети ред в дейността на много биологично активни вещества и техните аналози, които стимулират образуването на сАМР хидролиза или FIF2 и или увеличаване на доставянето му в клетката, или да го освобождава от вътреклетъчните запаси (ендо - или саркоплазмения ретикулум, митохондрии). Повишената концентрация на вътреклетъчния калций активира процеси освобождаване на невротрансмитери, свиването на миокарда, скелетната и гладка мускулатура, секрецията на ендо - и екзокринни жлези, тромбоцитна агрегация; Са ++ повишава активността на много ензими, участващи в протеини, мазнини и въглехидрати метаболизъм, стимулиране на освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипид и други медиатори на активността на Са ++ е калмодулин -. А протеин, състоящ се от 148 аминокиселинни остатъци. калмодулин комплекс с Са ++ стимулира функцията на много ензими: цикличните нуклеотидни фосфодиестерази (сАМР и цГМФ) proteinkanaz зависими тези нуклеотиди Са ++ -, М-фази на цитоплазмената мембрана, фосфорилаза, гликоген синтетаза киназата, фосфолипаза А2, янтарна дехидрогеназа, N- метилтрансферазната и много други. Под въздействието на този комплекс (с Са + калмодулин) могат едновременно да се увеличи процесите на образуване на сАМР и цГМФ повреда. Калмодулин участва в регулирането на клетъчното делене (стимулиране на синтеза на ДНК, входната клетка в митоза) в инфаркт на контрактилната функция skleletnyh мускул, миометриум.

Освен калциев отвор канал под влияние на различни хормони и невротрансмитери (стимулиращи образуването на сАМР), има най-малко три типа "бавен" калциеви канали, отваряне под въздействието на деполяризация на клетъчната мембрана (капацитет - или voltazhzavisimye канали). В момента има една голяма група от лекарствени вещества (блокери на калциеви канали), блокиране на тези канали са волтаж-предотвратяване влизането на Са ++ в клетките и по този начин ограничава прекомерния aktivnodt. Някои лекарства могат да инхибират калмодулин.

Номерът на фармакодинамиката на лекарства има значението на тяхната способност да взаимодействат (вместо БАС) ензими (холинестерази моно-амино оксидаза, редуктаза, фолат, kininazami, ангиотензин-конвертиращия ензим, плазмин, каликреин, синтетаза азотни и други оксиди.) инхибират тяхната активност и тази промяна зависи от биохимичните процеси.

Фармакодинамиката на лекарства могат да имат стойност, и други методи за повлияване на биологични процеси. Те обсъдиха по-специално глави на учебника.