Механизмът на действие на органофосфорни съединения osengendler 1982 гр

Механизмът на действие на органофосфорни съединения

Много FOS поради специално химичен афинитет към инхибират холинестерази, т. Е. Block, молекула си чрез реакция с естераза център. Както се вижда от схемата, молекула fosforor-Ганич отрова реагира с хидроксилната група на ензима, и анионни центъра му участие в реакцията не взема:

Въпреки това, в началото на 50-те години в Швеция в лаборатория Tammelin се синтезират такива FOS, които реагират с анионен център на ензима. В същото време, химици са поели че ако отровата е подобен по структура на естествения субстрат на холинестераза (ацетилхолин), ще има по-голям инхибиторен ефект върху този ензим. Наистина, толкова мощни антихолинестеразни агенти са съединения, които съдържат в техния състав остатъкът на холин, като metilftorfosforilholin. Естествено, когато взаимодейства с холинестераза положително зареден азот ще реагира с анионен център на ензима. Това осигурява допълнителна отрова в контакт с активната повърхност на холинестераза и прави връзка между тях по-силно:

Тя може да бъде представена като еднократна единична молекула инхибиране metilftorfosforilholnna две ензимни молекули, едно анионно, а вторият - през центъра на естераза. Каквото и да е, Tammelin отрови са десет пъти по-токсичен от дори такива мощни FOS като зарин. Получената фосфорилиран холинестераза разлика ацетилирано съединение е достатъчно здраво и не претърпява спонтанна хидролиза. Оказа се, че процесът е двустранен холинестеразна инхибиране. Първоначално, в първия етап, е обратима, т.е.. Е. Fragile, блокирането и само във втория етап настъпва необратима блокиране на ензима. И двете от тези етапи са резултат от комплекс, все още не е напълно изяснен молекулярната пренареждане в "FOS-холинестераза." Работещи малко по-напред, ние се отбележи значението на това явление за практиката на някои антидоти, ефектът от които е да се прекъсне връзката между химичния ензима и отровата. Така, съгласно antiholineste на влияние - различни вещества инхибира разрушаването на ацетилхолин молекули и продължава да упражнява непрекъснато действие на холинергичните рецептори. Следователно, отравянето на FOS е нищо като генерализирано превъзбуждане холинергични рецептори, ендогенно индуцирана интоксикация, т. Е. като вътрешен произход, ацетилхолин. Ето защо основните отравяне симптомите OPC може да се тълкува като проява на прекомерно и неподходящо за работа на тялото на редица структури и органи, която се предоставя от ацетилхолин посредничество (главно - функцията на нервните клетки, набраздената и гладка мускулатура, различни жлези).

В момента има данни за пряк ефект от някои от най-вълнуващите FOS на холинергичните рецептори. Така, че е възможно, че FOS имат токсичен ефект, заобикаляйки механизма на холинестераза:

все повече се обръща внимание на тази особеност на FOS механизъм на влияние върху biostructures В последните 10-15 години токсиколози. По-специално, като neantiholinesteraznoe тяхното действие е да насочва възбуждане holinoretseptorov Н, от което, както е показано от експериментални данни от своя страна зависи nikoti - nopodobnye ефекти на FOS. В същото време им мискариновият - като ефект разумно сега се разглежда като резултат от инхибиране на холинестеразата.

Що се отнася до сравнително експресия на мускаринови и никотинови ефекти в различни антихолинестеразни продукти, съгласно изследването на В. В. Prozorovskogo * може да се разглежда техните 3 групи:

• 1) причинява преференциални възбуждане M-холинергични рецептори (езерин, nibufin, трихлорфон);
• 2) причинява възбуждане на двете m- и N-холинергични рецептори (phosphacol, Armin, диизопропил флуорофосфат);
• 3) предизвиквайки преференциалното ефект върху H-холинергични (неостигмин метилсулфат, thiophos, merkaptofos).

От горното трябва да стане, поне теоретично, че в случай на отравяне с антихолинестеразни отрови, включително и OPC, антидоти могат да бъдат:

• 1) вещества, които влизат в пряк химически взаимодействие с отрови;
• 2) вещества, които инхибират синтеза и ацетилхолин в синаптичната цепнатина добив;
• 3) веществото заместване повреден отрови ензим (т.е. холинестераза лекарства) ..;
• 4) средства, предотвратяващи контакт отрова ензима и по този начин го предпазва от токсичните ефекти;
• 5) вещество намеса контакт с ацетилхолин holinoretseptora;
• 6) вещество, намаляване на ензимната активност отрова от изместване от повърхността (т. Е. холинестераза реактивиране структура).

Многобройни токсикологични експерименти показват, че всички тези вещества е присъща в известна степен на специфични токсични ефекти върху процеса, но най-голямо практическо значение са 2 последните групи противоотровите. Нека разгледаме механизмите на тяхното действие.