Механизмът на действие на лекарства

В повечето случаи, лекарствената субстанция (лиганд) е имал ефект, той има в организма да отговори на специфичните компоненти - целевите рецептори, молекулните структури, представляващи протеин, най-малко нуклеинова киселина, липид, или друга конфигурация, разположени в или върху повърхността на клетката, с които взаимодейства, задейства верига от биохимични и физико-химични процеси, водещи до конкретен ефект.

Има два вида мембранни рецептори - рецептори и йонни канали, свързани с G-протеин. Например, за adetilholina и подобни лекарства се характеризира с натриев канал. Ацетилхолин взаимодейства с протеин канал, тя причинява конформационни промени, които допринасят за отваряне на канала и проникването на натриеви йони в клетката. Този процес е в основата на невронна стимулация. Някои лекарства, взаимодействат с канал протеин натрий, инхибират отварянето му, като по този начин блокира предаването на нервните възбуждане.

Към вътрешната страна на плазмената мембрана на клетките се присъединява към т.нар G-протеин, което осигурява синхронизация на взаимодействието на лекарство с едновременното активиране на съответните целеви вътреклетъчни протеини. Както е показано на фигурата, лекарствената молекула взаимодейства с рецептора (R) върху външната повърхност на мембраната, което води до конформационна промяна в рецептора протеин. С тази -belok G променя пространствената структура, мигрира в равнината на мембраната на ензимите, които са неактивни вътре в клетката. G-протеин взаимодействия с ензими (Т) причинява тяхното активиране (LP / P / T). Норепинефрин, допамин и други лиганди взаимодействат с рецепторите е свързано с G-протеин. Трябва да се отбележи, че ацетилхолин може да взаимодейства не само с протеина на канала, но също така и с рецептори, свързани с G-протеин.

За появата на взаимодействие между лиганд и bioreceptors необходими, че те притежават komplimentarnostyu, т.е. между тях трябва да съществува определен афинитет или афинитет (съответстващи размери, пространствена конфигурация, присъствието на противоположни заряди, и така нататък. D.). Например, положителния заряд трябва да съответства на екзогенен лиганд рецептор отрицателен заряд и неполярни радикали вещества могат да се свързват с хидрофобни региони на рецептора.

Сред физикохимичните свойства на лекарствени вещества, които влияят върху тяхното взаимодействие с рецептори, маркирайте големината на молекулата. в зависимост от вещество, което може да взаимодейства с цялата рецептор или негов компонент. Големината на лекарствената молекула зависи кинетика и неговото проникване през биологични мембрани. Обикновено, с увеличаване на размера на молекулата повишава гъвкавостта и възможността за образуване на ван дер Ваалс връзки с макромолекулен партньор. Освен това, значението на стереохимията на лекарствената молекула. От че във всеки изомерна форма е лекарствено вещество зависи от фармакологичното му активност. И това трябва да се има предвид: твърда структура на молекулата на рецептор, толкова по-голяма разликата в ефекта от стереоизомери.

Взаимодействие на лекарственото вещество - рецептора за сметка на междумолекулни връзки. Първоначално, веществото се привлича към рецептора посредством електростатични сили, и в присъствието на допълване - образува рецепторни съобщения, използвайки физични и физико-химични взаимодействия (типични за лекарствата, които се отделят от тялото непроменен или maloizmenennom форма) или химични взаимодействия (присъщ до съединения, които претърпяват химични реакции в организма). Най-слабо ван дер Ваалс сили са включени в определяне на специфичността на взаимодействие на лекарството с биохимични реактивни системи. Водородни връзки са включени в процеса на разпознаване и фиксиране вещество (лиганд) към biostructures. Йонни връзки се появяват в случаите, когато лекарствената субстанция съдържат катионно или анионно група и са в противоположни структура bioreceptors. йонни връзки често са оформени в първите етапи на реакция между фармакологични вещества и рецептори. В такива случаи, ефектът на лекарството е обратимо. Важно до образуването на координация ковалентни връзки. Те се появяват, включващ взаимодействие на алкилиращи средства с биологични субстрати, както и лекарства и антидоти с метали в образуването на стабилни комплекси, хелати, например, арсен или unitiola tetatsin с олово калций. Действието на тези вещества е необратим.

Освен това е хидрофобно взаимодействие. Въпреки че енергията на нейните връзки е малък, взаимодействието на голям брой дълги алифатни вериги води до стабилни системи. Хидрофобни взаимодействия играят роля в стабилизирането на конформациите на биополимери и образуването на биологични мембрани.

аминокиселинни остатъци в протеин молекула рецептор съдържат полярни и неполярни групи, които определят образуването на полярни и неполярни връзки между тях и лекарствени вещества. Полярните групи (-ОН, -NH, СОО-, -N3 Н, = О) осигуряват образуването на основно йонни и водородни връзки. Неполярният група (водород, метил, циклични радикали и т.н.) Форма хидрофобни връзки с ниско тегло лекарствени вещества молекулни.

По този начин, взаимодействието на лекарства със специфични рецептори може да се дължи на различни химически връзки с неравно сила. Така, примерните материали с якост curariform holinoretseptorami за електростатично (йонен) взаимодействие на 5 ккал / мол, йон-дипол - 2.5 ккал / мол, дипол-дипол - 1.3 ккал / мол, водородни връзки - 5.2 ккал / мол-ван дер Ваалс облигации - 0.5 ккал / мол, хидрофобни облигации - 0.7 ккал на една СН2-група. Намаляване сила връзка в зависимост от разстоянието между атоми е електростатично взаимодействие R -2. йон-дипол - R -3. дипол-дипол - R -4. водородни връзки - R -4. ван дер Ваалс-облигации - R -7. Този вид връзка може да бъде разбита, което позволява на обратимостта на действие на наркотици. Са по-трайни ковалентни връзки, които осигуряват дълъг и често необратими ефекти от вещества, като алкилиращи антинеопластични средства. Повечето лекарства се свързва обратимо с рецепторите. По този начин, като цяло, характера на съединението е много сложно: това може да участва едновременно йонни, дипол-дипол, Ван дер Ваалс, хидрофобни и други видове комуникации, който се определя до голяма степен от допълване на веществото и рецептора и следователно степента на сближаване между а.

Силата на свързване вещества към рецепторите определени с термина "афинитет". Вещества, които действат на същите рецептори, могат да имат към тях с различна степен на афинитет. Така вещества с висок афинитет може да изместват материал с по-малко афинитет на съединенията към рецептори. За определяне на равновесие между "заетите" рецептори (DR), свободните рецептори и свободното вещество (D), използвани от константата на дисоциация (KD), която се определя по следната формула:

Отрицателен логаритъм на KD (PRD) е мярка за афинитет. За да се характеризира афинитета често се използва индикатор pD2. т. е. отрицателен логаритъм на ЕС50. (Концентрация на веществото в която предизвиква ефект, което е 50% от максималния ефект).

Разнообразие от взаимодействия химични връзки и тяхното неравно сила, или афинитет между лиганда и bioreceptors обяснено от сложната структура на лекарства, съдържащи различни реактивности радикали и имат многоизмерно триизмерна форма и сложност на процеси на взаимодействие, срещащи често в няколко фази (фази) образуване на комплекс лекарство - рецептор; вътрешномолекулна група; дисоциация на комплекса.

По този начин, фармакологичен ефект може да предизвика само вещества, с ясно изразен афинитет към bioreceptors. Интензитет на ефекта зависи от концентрацията на лекарството и общия брой на рецептори.

Ако вещества имат достатъчно вътрешна активност, те се наричат ​​агонисти. Съгласно присъща активност означава способността на агонисти да предизвика биологичен ефект чрез промяна на конформацията на рецептора, т.е.. Е. способността да активира рецептор лиганд. Това явление се разглежда като комплекс афинитет агонист на рецептора на traneduktoru, превръщане външни сигнали във вътрешния става известен като трансдукция. Вътреклетъчно сигнална трансдукция е в основата на процеси като свиване на мускулните влакна, клетъчното делене, пролиферация, диференциация, и др. Сега е установено, че много вещества (хормони, биоактивни пептиди, нуклеотиди, стероиди, с ниско молекулно биорегулатори и др.) Клетка има специфични рецептори. Взаимодействието на тези вещества със специфични рецептори, образувани от тези вторични посредници (посредници), които предизвикват каскада от биохимични реакции.

Има понятието "частични агонисти" - лекарства, които, чрез свързване към рецептори, не дават максимален ефект. Това явление се дължи вероятно неразбираем непълна (в) зависи афинитет на лекарството - рецептор за traneduktoru. Например, частичен агонист на опиоидните рецептори налорфин действа като пълен агонист морфина тези рецептори, макар и по-слабо от последната. В същото време при съвместната им налорфин заявление отслабва или премахва ефекта от морфин; по-специално, тя елиминира депресиращо ефект от морфина върху дишането. Изопреналин - истински агонист и prenalterol - частичен агонист на бета-адренергичните рецептори. Според теорията на рецептор, истинската агонист може да предизвика максималната реакция, дори ако това взаимодейства само с част на рецептора.

Специфични рецептори могат да бъдат еднакви или различни свързващи места за агонисти и антагонисти. Различните свързващи места за различни агонисти. В случая, където агонистът и антагонистът са едно и също място на свързване и блокиране на действието на антагонист на рецептора се елиминира напълно чрез увеличаване на концентрацията на агонист (максимален ефект на агонист), връзката между антагонист и агонист, обозначен като конкурентен антагонизъм. Ако мястото на свързване на агониста и антагониста са различни, връзката между тях се определя като не-конкурентен антагонизъм. За да се характеризират антагонисти често се използват рА2 стойност (отрицателен логаритъм на моларната концентрация на антагониста, в които е необходимо да се удвои стандартен агонист за ефекта на концентрацията).

В контекста на целия организъм агонисти и антагонисти предизвика промени на различни физиологични функции. Така антагонистичен ефект се определя с това, че те се предотврати влиянието на специфични рецептори съответните естествени лиганди (например, M-холинергичен рецептор антагонист, атропин предотвратява действието на ацетилхолин агонист). Промени, които са пряко свързани с взаимодействието на вещества със специфични рецептори, наречени "първичен фармакологичен отговор, който може да бъде началото на поредица от реакции, водещи до стимулирането или инхибирането на някои физиологични функции."

Продължителното излагане на специфични рецептори агонисти често се придружава от намаляване на чувствителността. Последното може да бъде свързано с промени в рецепторите, намаляване на броя им (плътност) или увредени процеси, които следват рецепторна стимулация. В този фармакологичен агонист ефекти стават по-слабо изразени.

Така, по-голямата част от фармакологичните ефекти на лекарства са свързани с техния ефект върху съответните специфични рецептори.

Вещества, които имат висок афинитет за bioreceptors и ниската вътрешна активност, наречена антагонисти или блокери. тъй като те не причиняват промяна в конформацията bioreceptors, пречат на взаимодействието му с ендогенни и / или екзогенни лиганд агонисти. Има също така наречените "вторични или заглушаване рецептори, за които се свързват с лекарства, но не упражняват фармакологично действие. Такива "тъпи" рецептори са най-често присъстващи в кръвната плазма и протеини (но могат да бъдат в тъканите). Съединение с "ням" рецептор води до намаляване на концентрацията на свободното лекарство, и следователно намаляване на терапевтичния ефект.

Многобройни модерен теория обяснява механизма на взаимодействието на състоянието на лиганд-рецептор се рецептори липса на пропорционалност между броя на заети рецептор и крайната реакция, промяната в ефективността предаване и наличието на излишни рецептори и частични агонисти, и така нататък. Е. формират основата понятията действията механизъм на различни лекарствени групи. Тези взаимодействия са класифицирани в взаимодействие с рецептори и химически взаимодействия.

Механизъм на взаимодействието на лекарства с bioreceptors може да бъде представена със следната схема: всеки лиганд (лекарство или физиологичен субстрат) се свързва специфично място на специфичен рецептор. Активирани рецептори директно или индиректно регулират потока на йони (1) и / или други вътреклетъчни процеси (секреция или мускулна контракция) или активира система guaninnukleotidsvyazyvayuschih протеини (G-протеини), които от своя страна увеличава активирането на втори месинджър система ензим. В цитоплазмата, второ работи няколко различни медиатори, които активират различни целеви протеини, например протеин-киназа. Последният акт на специфични субстрати и посредничи на фармакологичен ефект.

Това се вижда от описанието, което действието на лекарства се извършва от следните механизми:

• функция физиологичен тъкан (например свиване, секреторна) може да се контролира от няколко рецептори и следователно различни лиганди;
• взаимодействие между лекарството и тъкан рецептор или отговор на органи може да бъде няколко междинни етапи, по-специално активиране на рецептори, свързани с вторите медиатори система;
• ефективността на механизмите, отговорни за последователността на стимул-отговор и плътност рецептор може да варира от тъкан на тъкан.

Терапевтичният ефект на някои лекарства се дължи на тяхното директно (не е свързан към специфични рецептори) химическо взаимодействие с ендогенни съединения или други механизми за взаимодействие (осмотично налягане, адсорбция). Така за осмотични диуретици - манитол, урея - няма специфични рецептори. Тези вещества увеличават осмотичното налягане в бъбречните тубули, в резултат на нарушено вода реабсорбция и повишена диуреза. С специфични рецептори не е свързан действие адсорбиране вещество киселина диуретици.

Един антиацид (например алуминиев или магнезиев хидроксид), за да реагира със солна киселина, за да образуват с меки киселинни продукти. Хелатообразуващи агенти, свързване към някои метали, неактивна форма химични комплекси.

С увеличаване на знанията на структурата и механизма на рецепторни потенциални взаимодействия фармакодинамични лекарствени на клетъчно ниво направи възможно създаването на целенасочена, както и обяснение защо такъв ефект може да има лекарствени вещества, характеризиращ се, на пръв поглед, с неговата структура. Пример за такова явление може да служи естрадиол и диетилстилбестрол транс - синтетичен аналог от женски пол. Техните структурни молекули са различни, но подобно съдържание на свойствата и размерите на хидроксил-функционализирани, подобно разположени и ориентирани в пространството, така че молекулите на тези вещества могат да взаимодействат със същите рецептори и имат подобни фармакологични ефекти.

Начините, по които лекарства причиняват някои фармакологични ефекти, наречени "механизми на действие". Тази концепция се използва, за да се обясни действието на лекарства на молекулярно, органни и системни нива. Например, механизмът на действие на холинестеразата на молекулярно ниво се редуцира до блокада на ацетилхолинестераза от неговото взаимодействие с анионни и естераза центрове. Въпреки това, механизмът на хипотензивно действие обяснява антихолинестерази посочва като причина за този ефект брадикардия и вазодилатация, т. Е. Счита механизмът на този ефект на ниво на органи.

Изследвания на механизма на действие на лекарства се извършват непрекъснато, концепциите за механизма на действие на лекарственото вещество като новите данни могат не само да станат по-подробни, но също така значително да варират.